Terapia hormonal sustitutiva con estrógenos (Estrogen Replacement Therapy, ERT) - Aplicación - Contraindicaciones
Advertencias y medidas de precaución para la aplicación
Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones
Efectos secundarios
Terapia hormonal sustitutiva con estrógenos (Estrogen Replacement Therapy, ERT)Todas las pacientes que participan en el estudio EMPOWER reciben una terapia sustitutiva con estrógenos (ERT), bien como monoterapia o en combinación con Intrinsa.
Aplicación
En caso de síntomas de deficiencia de estrógenos después de la menopausia o de la extirpación quirúrgica de los ovarios.
Contraindicaciones
- Cáncer de mama actual o en el pasado, o bien sospecha de su existencia.
- Tumor maligno dependiente de estrógenos o sospecha del mismo (sobre todo carcinoma endometrial).
- Hemorragias en la zona genital con causa no determinada.
- Hiperplasia endometrial no tratada.
- Enfermedades venosas tromboembólicas anteriores o actuales (sobre todo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
- Enfermedades arteriales tromboembólicas actuales o recientes (sobre todo angina de pecho, infarto de miocardio).
- Enfermedad hepática aguda o enfermedades hepáticas pasadas, en la medida en que los valores de los enzimas hepáticos no se hayan normalizado).
- Porfiria
- Tumores hepáticos pasados o actuales (benignos o malignos).
- Hipertrigliceridemia grave
Advertencias y medidas de precaución para la aplicaciónSolamente debe iniciarse una terapia hormonal sustitutiva para tratar molestias postmenopáusicas que afecten negativamente la calidad de vida. En cada caso concreto habrá que ponderar cuidadosamente al menos una vez al año los riesgos y los beneficios. Solamente debe mantenerse una terapia hormonal sustitutiva mientras los beneficios prevalezcan sobre los riesgos..
Reconocimiento médico / reconocimientos de controlAntes de iniciar o reemprender una terapia hormonal sustitutiva deberá realizarse una anamnesis completa del paciente y de su familia. La exploración física, que incluirá la región hipogástrica y el pecho, se orientará por dichas anamnesis y por las contraindicaciones y advertencias relativas al uso del medicamento correspondiente. Durante el tratamiento se recomienda efectuar exploraciones de control periódicas, cuya frecuencia y tipo estarán en función de la situación de riesgo individual de la mujer. Debería informarse a las mujeres sobre qué cambios en sus pechos es necesario comunicar al médico o a la enfermera (véase "Cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones, que incluirán mamografías, se realizarán de acuerdo con la práctica preventiva aplicable y habitual en la actualidad y las necesidades clínicas de la mujer concreta.
Si se sospecha de la existencia de un prolactinoma, debería descartarse éste antes de iniciar el tratamiento.
Situaciones que exigen una vigilanciaLa paciente debería ser sometida a una vigilancia estrecha si existe, ha existido y/o empeoró durante un embarazo o un tratamiento hormonal anterior una de las siguientes situaciones. Esto también es válido para el caso de que una de las situaciones que se mencionan a continuación se presente o empeore en el curso de la terapia hormonal sustitutiva, en especial:
- Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.
- Tromboembolias en la anamnesis o factores de riesgo análogos (véase más adelante).
- Factores de riesgo para tumores estrogenodependientes. Por ejemplo, la existencia de carcinomas de mama en parientes de primer grado.
- Hipertonía
- Diabetes mellitus con o sin participación vascular.
- Colelitiasis
- Migraña o (fuertes) dolores de cabeza
- Lupus erythematodes sistémico (LES)
- Hiperplasia endometrial en la anamnesis (véase más adelante).
- Mastopatía fibroquística
- Epilepsia
- Asma
- Otosclerosis
- Síndrome de Dubin-Johnson y de Rotor
- Anemia de células falciformes
- Ictericia gestacional idiopática y grave prurito gestacional en la anamnesis.
- Adipositas permagna
- Chorea minor
Motivos para una suspensión inmediata de la terapiaDeberá suspenderse la terapia cuando se presente alguna contraindicación y en las siguientes situaciones:
- Ictericia o empeoramiento de la función hepática.
- Aumento significativo de la tensión arterial.
- Aparición por primera vez de cefaleas migrañosas.
- Trastornos agudos de la visión u otros disfuncionamientos.
- Embarazo.
En el caso de monoterapia con estrógenos de larga duración aumenta el riesgo de hiperplasia y de carcinoma endometriales. En las mujeres no histerectomizadas, éste riesgo se reduce ampliamente mediante la administración adicional de un progestágeno durante al menos 10 días en cada ciclo.En el caso de monoterapia con estrógenos de larga duración aumenta el riesgo de hiperplasia y de carcinoma endometriales. En las mujeres no histerectomizadas, éste riesgo se reduce ampliamente mediante la administración adicional de un progestágeno durante al menos 10 días en cada ciclo.
La estimulación estrogénica sin oposición puede dar lugar a la transformación premaligna o maligna de focos endometriósicos residuales. Por ello, en los casos en los que se haya efectuado una histerectomía a causa de una endometriosis, se recomienda administrar un progestágeno adicionalmente a la terapia sustitutiva con estrógenos, sobre todo cuando exista una endometriosis residual.
En un estudio clínico aleatorizado, controlado por placebo, de la Women’s Health Initiative (denominado en lo sucesivo estudio WHI) y en estudios epidemiológicos, incluido el Million Women Study (MWS), se comprobó que las mujeres a las que en el marco de una terapia hormonal sustitutiva se les había suministrado durante varios años estrógenos, combinaciones de estrógenos y progestágenos o Tibolon, presentaban un mayor riesgo de sufrir cáncer de mama. Para todas las variantes de terapia hormonal sustitutiva existe un mayor riesgo después de algunos años de aplicación. Este riesgo se incrementa a medida que aumenta la duración de la terapia, pero algunos años (como mucho cinco) después de concluido el tratamiento el riesgo vuelve al valor normal del riesgo básico en función de la edad.
En el MWS, el riesgo relativo de sufrir cáncer de mama en el caso de una terapia hormonal sustitutiva con estrógenos equinos conjugados o con estradiol era mayor cuando se añadía un progestágeno, y ello independientemente del tipo de progestágeno y del régimen de aplicación de la terapia hormonal sustitutiva (administración continua o secuencial del progestágeno). No se encontraron indicios de diferencias en el riesgo en función de los distintos tipos de aplicación.
En el estudio WHI se produjeron con el producto empleado, basado en estrógenos equinos conjugados combinados de forma continua con acetato de medroxiprogesterona, tumores de mama que eran ligeramente mayores y habían formado más frecuentemente metástasis en los ganglios linfáticos que con el placebo.
Una terapia hormonal sustitutiva, especialmente un tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos, da lugar a una mayor densidad mamaria en la mamografía, lo que puede tener efectos desfavorables en el diagnóstico radiológico del cáncer de mama.
Una terapia hormonal sustitutiva está unida a un mayor riesgo relativo de sufrir tromboembolias venosas (TEV), sobre todo para tromboembolias venosas profundas o embolias pulmonares. En un estudio clínico aleatorizado controlado y en investigaciones epidemiológicas se observó un riesgo dos a tres veces mayor en las usuarias de esta terapia respecto a las no usuarias.
Se estima que en 1.000 no usuarias se producen en el espacio de tiempo de 5 años unos 3 casos de TEV en el grupo de edad comprendido entre los 50 y los 59 años, y 8 casos en el grupo de edad entre los 60 y los 69 años. En 1.000 mujeres sanas a las que se les administran medicamentos para la terapia hormonal sustitutiva durante un periodo de 5 años se producen según esta estimación 2 a 6 (estimador óptimo = 4) casos adicionales de TEV en el grupo de edad entre 50 y 59 años y 5 a 15 (estimador óptimo = 9) casos en el grupo de edad entre 60 y 69 años. En el primer año de una terapia hormonal sustitutiva es más probable la aparición de una TEV que posteriormente.
Entre los factores de riesgo de sufrir TEV generalmente reconocidos se encuentran:
- Una carga personal o familiar correspondiente.
- Un sobrepeso notable (IMC 30 kg/m). Así como
- Un lupus erythematodes sistémico (LES).
No existe consenso sobre el posible papel de las varices en la TEV.
Las pacientes con TEV en la anamnesis o con trombofilia conocida tienen un mayor riesgo de sufrir TEV. Una terapia hormonal sustitutiva puede aumentar ese riesgo. Para excluir una predisposición a la trombofilia, debería ser aclarado si existe una carga personal o una fuerte carga familiar con relación a tromboembolias o si constan abortos espontáneos repetidos en la anamnesis. La terapia hormonal sustitutiva está contraindicada hasta la evaluación exacta de los factores trombofílicos o hasta que se inicie un tratamiento con anticoagulantes. En mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes deberán ponderarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo de una terapia hormonal sustitutiva.
Si se desarrolla una TEV después de iniciada la terapia hormonal sustitutiva, deberá suspenderse la administración del medicamento. Debería indicarse a las pacientes que se pongan inmediatamente en contacto con un médico si observan posibles síntomas de una tromboembolia (en especial tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el tórax, disnea).
El riesgo de TEV puede verse incrementado temporalmente en caso de larga inmovilización, un trauma grave o una intervención quirúrgica importante. Como con todos los pacientes postoperatorios, es necesario cumplir escrupulosamente las medidas profilácticas para impedir una TEV después de una intervención quirúrgica. Cuando después de una operación prevista haya que contar con una inmovilización prolongada, sobre todo en la zona abdominal u ortopédica en las extremidades inferiores, debería considerarse si es posible interrumpir temporalmente la terapia hormonal sustitutiva entre cuatro y seis semanas antes de la intervención. Este tratamiento no deberá reanudarse hasta que la mujer vuelva a estar plenamente movilizada.
Estudios clínicos controlados aleatorizados no aportan indicaciones de que exista un beneficio cardiovascular causado por una terapia hormonal sustitutiva con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona.
Dos grandes estudios clínicos (estudio WHI y HERS [= Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study]) mostraron un posible mayor riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de la aplicación, y ningún beneficio en general.
Para otros medicamentos usados en la terapia hormonal sustitutiva solamente existen unos pocos datos de estudios aleatorizados controlados en los que se investigó el efecto sobre la morbilidad o mortalidad cardiovasculares.
En un gran estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) se encontró un mayor riesgo para un accidente cerebrovascular isquémico (como punto final secundario) en mujeres sanas durante una terapia hormonal sustitutiva combinada y continua con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona.
Se estima que en 1.000 mujeres que no usan medicamentos para la terapia hormonal sustitutiva se producen en el espacio de tiempo de cinco años unos tres casos de accidente cerebrovascular en el grupo de edad comprendido entre los 50 y los 59 años y 11 casos en el grupo de edad entre los 60 y los 69 años. En 1000 mujeres que usan estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona durante cinco años, el número de casos adicionales de accidente cerebrovascular a la edad de 50 a 59 años es consiguientemente de 0 a 3 (estimador óptimo = 1) y a la edad de entre 60 y 69
años de 1 a 9 (estimador óptimo = 4).
Según los resultados de algunos estudios epidemiológicos, la aplicación de larga duración (al menos de 5 a 10 años) de monomedicamentos estrogénicos para la terapia hormonal sustitutiva en mujeres histerectomizadas está unida a un mayor riesgo de carcinoma ovárico. Actualmente no se puede valorar con seguridad si la aplicación de larga duración de medicamentos combinados a base de estrógenos y progestágenos para la terapia hormonal sustitutiva conlleva algún otro riesgo en comparación con los monomedicamentos estrogénicos.
Las pacientes con la rara intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o carencia de sacarasa-isomaltasa no deberían tomar estrógenos.
Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Por ello, las pacientes con disfunciones cardiacas o renales deben ser observadas detenidamente. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser vigiladas estrechamente porque hay que presuponer que los niveles plasmáticos de los principios activos circulantes son más elevados.
Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante una terapia hormonal sustitutiva con estrógenos o estrógenos-progestágenos, ya que en relación con una terapia con estrógenos en esas circunstancias se ha informado - en casos raros - de un fuerte aumento de los triglicéridos en el plasma, que puede derivar en una pancreatitis.
Los estrógenos aumentan la concentración de la globulina fijadora de la tiroxina (TBG), lo que ocasiona un aumento de la hormona tiroidea circulante total. Esto se mide mediante el yodo fijado a proteínas (PBI), el nivel de T4 (mediante separación en columna o mediante radioinmunoensayo) o el nivel de T3 (radioinmunoensayo). La captación en resina de T3 está reducida, lo que refleja un aumento de la TBG. Las concentraciones de T4 y de T3 libres no cambian. Otras proteínas fijadoras, como la globulina fijadora de corticoides (CBG) y la globulina fijadora de la hormona sexual (SHBG), pueden estar aumentadas en el suero, lo que conduce a un aumento de los corticoides u hormonas sexuales circulantes. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen inalterables. Puede darse un aumento de otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno / sustrato de renina, antitripsina a1, ceruloplasmina).
No existe ninguna indicación concluyente de que se produzca una mejora de las facultades cognitivas por una terapia hormonal sustitutiva. En el estudio WHI existen indicaciones sobre un aumento del riesgo de una demencia probable en mujeres que comienzan después de los 65 años con una terapia hormonal sustitutiva combinada y continua a base de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona. Se desconoce si estas conclusiones también son válidas para mujeres más jóvenes postmenopáusicas o para otros productos utilizados en la terapia hormonal sustitutiva.
Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones
Interacciones con medicamentosEl metabolismo de los estrógenos puede verse intensificado por la aplicación simultánea de principios activos que, como es sabido, induzcan enzimas metabolizantes de medicamentos, sobre todo los enzimas citocromo P450. Entre estos principios activos se encuentran los anticonvulsivos (por ejemplo, el fenobarbital, la fenitoína, la carbamacepina, la oxcarbazepina, el topiramato, el felbamato, la primidona) y los antiinfecciosos (por ejemplo, la rifampicina, la rifabutina, la nevirapina, la efavirenza), la griseofulvina, el meprobamato y los compuestos de fenilbutazona.
El ritonavir y el nelfinavir tienen propiedades inductoras de enzimas cuando se aplican simultáneamente con hormonas esteroideas, pese a que en un principio son conocidos como fuertes inhibidores enzimáticos. Los preparados de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos.
perforatum) enthalten, können den Östrogenmetabolismus induzieren.Clínicamente un metabolismo incrementado de los estrógenos puede provocar la reducción del efecto de esas hormonas y cambios en el patrón de sangrado uterino. Los medicamentos que inhiben el efecto de las enzimas metabolizantes (p. ej., ketoconazol) pueden aumentar el nivel plasmático de los estrógenos.
Los estrógenos pueden reforzar los efectos y los efectos secundarios de la imipramina.
Si se administra simultáneamente ciclosporina, pueden producirse, a causa de una reducción en la eliminación hepática de la ciclosporina, un aumento de los niveles en sangre de ciclosporina, creatinina y transaminasas.
Se han observado reducciones en los niveles de los principios activos causados por modificaciones en la flora intestinal a consecuencia de la toma simultánea de carbón activado y/o antibióticos, por ejemplo ampicilina o tetraciclina, de modo que se debilita el efecto de los estrógenos. Al tiempo se informó sobre un aumento en la tasa de sangrados intermenstruales.
Otras sustancias, como por ejemplo, el paracetamol, que es conjugado en gran medida durante su paso por el intestino, pueden entrar en competencia con la conjugación de los estrógenos y causar con ello una mayor disponibilidad del estradiol.
La necesidad o la dosificación de un tratamiento con antidiabéticos orales o con insulina puede modificarse a causa del efecto de los estrógenos sobre la tolerancia a la glucosa y la reacción a la insulina.
El consumo de alcohol durante la toma de estrógenos puede producir niveles más altos de estradiol.
Se toman como base las siguientes indicaciones sobre frecuencia:
- Muy frecuente: 10% y más
- Frecuente: entre el 1% y el 10%
- Ocasional: entre el 0,1% y el 1%
- Rara vez: entre el 0,01% y el 0,1%
- Muy rara vez: menos del 0,01%, incluidos los casos aislados
Efectos secundarios comunicados por usuarias de una terapia hormonal sustitutiva:
Sistema orgánico Frecuente Ocasional Rara vez Trastornos del corazón y de los vasos sanguíneos Palpitaciones Trastornos oculares Trastornos de la visión Intolerancia a las lentes de contacto Trastornos en el tracto digestivo Náuseas, dolores de barriga Dispepsia, aumento del apetito Flatulencias, vómitos Enfermedades / síntomas generales Modificaciones en el peso corporal Edemas, retención de sodio y aguan Cansancio Trastornos en el sistema inmunológico Reacciones de hipersensibilidad Enfermedades de los músculos esqueléticos y del tejido conjuntivo Espasmos musculares Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza Vértigo, disforias depresivas Migrañas, estados de ansiedad, cambios en la líbido Enfermedades de los órganos sexuales y de las glándulas mamarias Cambios en el patrón de sangrado menstrual, refuerzo o debilitamiento de sangrados anovulatorios, sangrados intermenstruales en forma de manchados o también de sangrados irruptivos. (Estas irregularidades en el sangrado desaparecen normalmente al perdurar la terapia). Tensión mamaria, mastalgia Dismenorrea, cambios en la secreción vaginal, síndrome premenstrual, aumento de los pechos Enfermedades de la piel y del tejido celular subcutáneo Erupción, prurito Cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, urticaria Hirsutismo, acné, alopecia
En relación con una monoterapia con estrógenos se ha informado sobre los siguientes efectos indeseables adicionales: Cambios en la tolerancia a la glucosa, oscilaciones en el estado de ánimo, hipertonía, empeoramiento o inflamación de venas varicosas, sensación de pesadez, diarrea, trastornos en la función hepática, candidiasis vaginal, hipersecreción cervical, eritoplasia cervical, crecimiento de leiomiomas del útero, secreción de las glándulas mamarias, hemorragia nasal.Graves efectos secundarios, que pueden aparecer bajo una terapia hormonal sustitutiva, se enumeran también en el apartado "Advertencias y medidas de precaución para la aplicación".
Según numerosos estudios epidemiológicos y un estudio aleatorizado controlado con placebos de la WHI, en mujeres que aplican o han aplicado recientemente una terapia hormonal sustitutiva el riesgo de sufrir cáncer de mama aumenta en total a medida que aumenta la duración de la terapia hormonal sustitutiva.
Para una terapia hormonal sustitutiva con monopreparados de estrógenos, las estimaciones del riesgo relativo (RR) a partir de un análisis Re de datos originales obtenidos en 51 estudios epidemiológicos (en los que en más del 80 % de los casos la terapia hormonal sustitutiva se realizó con monopreparados de estrógenos) y del Million Women Study (MWS) son similares, con 1,35 (95 % cI 1,21 – 1,49) resp. 1,30 (95 % cI 1,21 - 1,40).
Para una terapia hormonal sustitutiva combinada con estrógeno más progestágeno, en numerosos estudios epidemiológicos se determinó un riesgo general de sufrir cáncer de mama superior a la terapia con estrógeno únicamente.
En el MWS se informó que, en comparación con mujeres que jamás habían recibido una terapia hormonal sustitutiva, el uso de diversos tipos de combinaciones de estrógenos y progestágenos para la terapia hormonal sustitutiva estaba ligado a un mayor riesgo de padecer cáncer de mama (RR = 2,00; cl 1,88 - 2,12) que el uso únicamente de estrógenos (RR=1,30 95 % cl 1,21 - 1,40) o el uso de Tibolon (RR=1,45; 95 % cl 1,25 - 1,68).
En el estudio WHI se indicó una estimación del riesgo de 1,24 (95 % cl 1,01 - 1,54) después de 5,6 años de aplicar una terapia sustitutiva combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) para todas las usuarias frente a las que sólo recibieron un placebo.
A continuación se representan los riesgos absolutos calculados sobre la base del MWS y del estudio WHI:
En el MWS se estimó, tomando como base la conocida incidencia media de cáncer de mama en países industrializados, que:
- A aprox. 32 de cada 1.000 mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva se les diagnostica un cáncer de mama entre los 50 y los 64 años.
- Entre 1.000 mujeres que están recibiendo actualmente o han recibido recientemente una terapia hormonal sustitutiva se produce en el mismo periodo de tiempo el siguiente número de casos adicionales:
- Para usuarias de una monoterapia con estrógenos
- Entre 0 y 3 (estimador óptimo = 1,5) en una aplicación de 5 años.
- Entre 3 y 7 (estimador óptimo = 5) en una aplicación de 10 años.
- Entre usuarias de una terapia sustitutiva combinada con estrógenos y progestágenos
- Entre 5 y 7 (estimador óptimo = 6) en una aplicación de 5 años.
- Entre 18 y 20 (estimador óptimo = 19) en una aplicación de 10 años.
Según la estimación del estudio WHI, a causa de de una terapia sustitutiva combinada con estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) se producen después de un tiempo de observación de 5,6 años en mujeres entre 50 y 79 años 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo cada 10.000 mujeres-año.
Tomando como base los cálculos con los datos del estudio se estima que:
- Entre 1.000 mujeres del grupo placebo se diagnostican aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo en 5 años.
- Entre 1.000 mujeres que han recibido una terapia sustitutiva combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) el número de casos adicionales está entre 0 y 9 (estimador óptimo = 4) en una aplicación de 5 años.
El número de casos de cáncer de mama adicionales en mujeres que han recibido una terapia hormonal sustitutiva es básicamente similar en todas las mujeres que comienzan una terapia hormonal sustitutiva, independientemente de la edad al comenzar la terapia hormonal sustitutiva (entre 45 y 65 años).
En algunos casos poco frecuentes se han observado, después de la aplicación de hormonas esteroideas, tumores de hígado benignos o aún más raramente malignos, que han provocado de forma aislada hemorragias intraabdominales que ponen en peligro la vida. Si se producen fuertes trastornos epigástricos, un aumento del tamaño del hígado o síntomas de una hemorragia intraabdominal, en las consideraciones del diagnóstico diferencial deberá incluirse la posibilidad de un tumor hepático.
En mujeres con útero intacto se incrementa el riesgo de una hiperplasia endometrial y de un carcinoma endometrial a medida que aumenta la duración de una monoterapia con estrógenos. Según los datos obtenidos en estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo indica que a 5 de cada 1.000 mujeres que no reciben una terapia hormonal sustitutiva se les diagnostica un carcinoma endometrial entre los 50 y los 65 años. Dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos, este aumento del riesgo de sufrir carcinoma endometrial en usuarias de una monoterapia con estrógenos se multiplica por un factor entre 2 y 12 frente a las no usuarias. La adición de un progestágeno a la monoterapia con estrógenos reduce claramente este mayor riesgo.
