Terapia sostitutiva agli estrogeni (Estrogen Replacement Therapy, ERT) - Utilizzazione - Controindicazioni
Avvertenze e misure cautelari per l’uso
Interazioni con altri farmaci e altre interazioni
Effetti collaterali
Terapia sostitutiva agli estrogeni (Estrogen Replacement Therapy, ERT)A tutte le pazienti che partecipano alla ricerca EMPOWER viene somministrata una terapia sostitutiva agli estrogeni (ERT), o come terapia monofarmaco o abbinata a Intrinsa.
Utilizzazione
Per sintomi di carenza di estrogeni dopo la menopausa risp. dopo l’asportazione chirurgica delle ovaie.
Controindicazioni
- Carcinoma mammario in atto o precedente risp. un sospetto di malattia
- Tumore maligno dovuto ad estrogeni risp. sospetto di malattia (vedi anche carcinoma dell’endometrio)
- Perdite di sangue nella zona genitale, di origina non accertata
- Iperplasia dell’endometrio non terapizzata
- Precedenti patologie idiopatiche o patologie venose di tipo trombo-embolico in atto (p.e. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
- Patologie trombo-emboliche delle arterie in atto o da poco superate (soprattutto angina pectoris, infarto miocardico)
- Patologie epatiche acute o patologie epatiche passate, fino a che i valori degli enzimi epatici non si siano normalizzati
- Porfiria
- Tumori epatici precedenti o in corso (benigni o maligni)
- Grave ipertrigliceridemia
Avvertenze e misure cautelari per l’usoUna terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere iniziata solo per il trattamento di quei disturbi post-menopausa che pregiudicano la qualità della vita. In ogni caso, almeno una volta all’anno, si dovrebbero soppesare i vantaggi e i rischi di tale terapia. Una terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere continuata solo se i vantaggi superano i rischi..
Visita medica/visite di controlloPrima di iniziare e/o riprendere una terapia ormonale sostitutiva, deve essere fatta un’anamnesi completa della paziente nonché un’anamnesi familiare. La visita corporale (incluso utero e seno) dovrebbe orientarsi su queste anamnesi e sulle controindicazioni e segni premonitori a favore o meno dell’uso del relativo farmaco. Durante la terapia si consigliano visite di controllo regolari, la cui frequenza e tipo devono riferirsi alla situazione di rischio di ogni singola donna. Alle donne dovrebbe essere spiegato quali cambiamenti del seno debbano essere comunicati al medico o all’infermiera (vedi „carcinoma mammario“ più avanti). Le visite, inclusa la mammografia, devono essere fatte secondo la usuale prassi di prevenzione e le necessità cliniche di ogni singola donna.
Se esiste il sospetto di lattostimolinosi (prolattinoma), lo si deve poter escludere prima di iniziare la terapia.
Situazioni che richiedono una sorveglianzaLa paziente dovrebbe essere strettamente sorvegliata se esiste una delle seguenti situazioni o se è esistita e/o se durante una gravidanza o una terapia ormonale precedente questa situazione è peggiorata. Questo vale anche nel caso in cui una delle situazioni di seguito elencate si verifica nel corso della terapia ormonale sostitutiva e/o peggiora , in particolare:
- Mioma uterino o endometriosi
- Trombo-embolie nell’anamnesi o corrispondenti fattori di rischio (vedi in basso)
- Fattori di rischio per tumori dipendenti da estrogeni , p.e. l’insorgere di carcinoma mammario in parenti di primo grado
- Ipertonia
- Diabete mellito con o senza coinvolgimento dei vasi e
- Colelitiasi
- Emicrania o (forti) cefalee
- Lupus eritematoso sistemico (SLE)
- Iperplasia dell’endometrio nell’anamnesi (vedi in basso)
- Mastopatia fibrocistica
- Epilessia
- Asma
- Otosclerosi
- Sindrome di Dubin-Johnson e Rotor
- Anemia drepanocitica
- Ittero idiopatico da gravidanza e grave prurito da gravidanza nell’anamnesi
- Adiposità permagna
- Chorea minor
Motivi per una immediata interruzione della terapiaSe si verifica una delle controindicazioni e nelle seguenti situazioni, la terapia deve essere interrotta:
- Ittero o peggioramento delle funzioni epatiche
- Notevole aumento della pressione sanguigna
- Se compaiono per la prima volta cefalee tipo emicrania
- Acuti disturbi visivi o altre manifestazioni carenziali
- Gravidanza.
Il rischio di iperplasia e carcinoma dell’ endometrio è maggiore quando ci si sottopone ad una terapia solo con estrogeni per un lungo periodo. Per le donne che non hanno subito l’isterectomia, questo rischio viene ampiamente ridotto con la ulteriore somministrazione di un Gestagen per almeno 10 giorni ad ogni ciclo.
Durante i primi mesi della terapia possono verificarsi perdite di sangue improvvise e saltuarie. Se tali perdite di sangue si verificano a terapia avanzata o permangono una volta finita la terapia, se ne deve accertare la causa e in certi casi si deve procedere ad una biopsia dell’endometrio, per escludere una degenerazione maligna dell’endometrio.
Una libera stimolazione con estrogeni può provocare una trasformazione pre-maligna di focolai residui di endometriosi. Quindi nei casi in cui a causa di una endometriosi è stata fatta un’isterectomia, si consiglia la somministrazione di Gestagen oltre alla terapia sostitutiva agli estrogeni, soprattutto alla presenza di una endometriosi residua.
In uno studio clinico randomizzato e controllato con la somministrazione di placebo a gruppo di controllo, del „Women’s Health Initiative Studie“ (di seguito ricerca WHI) e in ricerche epidemiologiche, inclusa la ricerca „Million Women Study“ (MWS) , nelle donne che nel quadro di una terapia ormonale sostitutiva per più anni avevano assunto estrogeni, abbinamenti di estrogeni e Gestagen o Tibolon, si è constatato un maggior rischio di contrarre il carcinoma mammario. Per tutte le varianti di una terapia ormonale sostitutiva si manifesta un maggior rischio dopo alcuni anni di terapia, che aumenta quanto più si prolunga la terapia stessa., ma che alcuni anni dopo (al più tardi dopo 5 anni), dalla fine della terapia si riduce nuovamente al rischio normale per l’età.
Nella MWS il rischio relativo di carcinoma mammario nel caso di una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni equini o Estradiol era maggiore se si aggiungeva un Gestagen e questo indipendentemente dal tipo di Gestagen e dall regime di somministrazione della terapia ormonale sostitutiva (somministrazione continua o sequenziale del Gestagen). Non si è avuto alcun elemento che potesse far presumere differenze nel rischio, per quanto riguarda i diversi tipi di uso.
Nella ricerca WHI , con il prodotto usato, di estrogeni equini coniugati, somministrati continuamente con acetato di medrossiprogesterone, si sono verificati tumori della mammella, leggermente più grandi e più spesso metastasi locali dei linfonodi, di quanto non fosse accaduto nel gruppo di controllo a cui era stato somministrato il placebo.
Una terapia ormonale sostitutiva, in particolare una terapia combinata di estrogeni e Gestagen, provoca un ispessimento della mammella visibile nella mammografia, cosa che può avere un effetto negativo sulla diagnosi radiologica del carcinoma mammario.
Una terapia ormonale sostitutiva è correlata ad un maggior rischio relativo di trombo-embolie venose (VTE) , soprattutto di profonde trombo-embolie venose o embolie polmonari. In una ricerca clinica controllata e randomizzata e in ricerche epidemiologiche, si è manifestato un rischio due-tre volte superiore nelle pazienti sottoposte a tale terapia rispetto a quelle non sottoposte a terapia.
Si stima che in 1.000 pazienti non sottoposte a terapia , in un periodo di 5 anni si sono verificati circa 3 casi di VTE nel gruppo d’età da 50 a 59 anni e 8 casi nel gruppo d’età da 60 a 69 anni. In 1.000 donne sane, che assumono farmaci per la terapia ormonale sostitutiva per un periodo di 5 anni, secondo questa stima si verificano da 2 a 6 casi in più di VTE (migliore stima = 4) nel gruppo d’età da 50 a 59 anni e da 5 a 15 casi (migliore stima = 9) nel gruppo d’età da 60 a 69 anni. Nel primo anno di una terapia ormonale sostitutiva il verificarsi di VTE è più probabile di quanto non lo sia successivamente.
Dei rischi generali di VTE riconosciuti fanno parte
- una disposizione personale o ereditaria
- un notevole sovrappeso (BMI 30 kg/m2) nonché
- un lupus eritematoso sistemico (SLE).
Non c’è consenso sull’importanza delle varici nel caso di VTE..
Pazienti con VTE nell’anamnesi o con trombofilia nota sono soggette ad un maggiore rischio di VTE. Una terapia ormonale sostitutiva può aumentare questo rischio. Una disposizione personale o una forte disposizione ereditaria per quanto riguarda le trombo-embolie o ripetuti aborti spontanei nell’anamnesi della paziente, dovrebbero essere chiariti, per escludere una predisposizione alla trombofilia. Fino alla valutazione esatta dei fattori di trombofilia, o fino all’inizio di una terapia con anticoagulanti, una terapia ormonale sostitutiva è controindicata. Nelle donne che già vengono terapizzate con anticoagulanti, si devono soppesare con la massima cautela i vantaggi e i rischi di una terapia ormonale sostitutiva.
Il rischio VTE può essere temporaneamente maggiore in caso di una lunga immobilità, di un grave trauma o di una operazione di grande impatto. Come in tutti i pazienti nel periodo post-operatorio, per impedire il verificarsi di una VTE dopo un’operazione, ci si deve attenere strettamente alla profilassi relativa. Se dopo un’operazione prevista, soprattutto nella zona addominale o di tipo ortopedico delle estremità inferiori , si deve ipotizzare un’immobilità di lungo periodo, si dovrebbe prendere in considerazione l’ipotesi della possibilità di interrompere temporaneamente la terapia ormonale sostitutiva, da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Questa terapia, in caso, dovrebbe essere ripresa quando la donna può nuovamente muoversi liberamente e completamente.
Se dovesse svilupparsi una VTE dopo l’inizio della terapia ormonale sostitutiva, si deve interrompere la somministrazione del farmaco. Le pazienti dovrebbero essere avvisate di doversi mettere subito in contatto con un medico, se notano i possibili sintomi di una trombo-embolia (in particolare gonfiore di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).
Da studi clinici controllati e randomizzati, non si hanno risultati di un vantaggio cardiovascolare grazie ad una terapia ormonale sostitutiva continua abbinata ad una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone.
Due grandi studi clinici (ricerca WHI e HERS [= Heart and Östrogen/Progestin Replacement Study]) hanno dimostrato un rischio possibilmente maggiore di patologia cardiovascolare nel primo anno di somministrazione e nell’insieme nessun vantaggio
Per altri farmaci della terapia ormonale sostitutiva esistono solo pochi dati di studi controllati e randomizzati, in cui si analizzato l’effetto della patologia o la mortalità cardiovascolare.
In un grande studio clinico randomizzato (ricerca WHI) si è riscontrato nelle donne sane un maggior rischio di un ictus ischemico (come punto terminale secondario) durante una terapia ormonale sostitutiva continua, combinata con estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone.
Si stima che su 1.000 donne, che non sono sottoposte ad alcuna terapia ormonale sostitutiva, in un periodo di 5 anni si verificano circa 3 casi di ictus nel gruppo d’età fra i 50 e i 59 anni e 11 casi nel gruppo d’età fra i 60 e i 69 anni. Su 1.000 donne che assumono estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone per 5 anni, il numero di ulteriori casi di ictus nel gruppo d’età fra i 50 e i 59 anni è da 0 a 3 casi (stima migliore = 1) e nel gruppo d’età fra 60 e 69 anni da 1 a 9 (stima migliore =4).
Una terapia a lungo termine (almeno di 5-10 anni) con farmaci solo all’estrogeno per la terapia ormonale sostitutiva su donne sottoposte a isterectomia, secondo i risultati di alcuni studi epidemiologici, è abbinata ad un maggior rischio di carcinoma ovarico. Attualmente non si può valutare con certezza, se la terapia a lungo termine con farmaci combinati di estrogeni e Gestagen, per la terapia sostitutiva, comporti un altro rischio, in confronto ai farmaci solo all’estrogeno.
Pazienti con la rara intolleranza ereditaria al fruttosio, cattivo assorbimento di glucosio e galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi, non dovrebbero assumere estrogeni.
Gli estrogeni possono provocare una ritenzione dei liquidi e quindi le pazienti con disturbi funzionali cardiaci o renali devono essere accuratamente osservate. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere sorvegliate in modo capillare, dato che si deve presumere che nel plasma i livelli delle sostanze attive in circolo siano elevati.
Donne con ipertrigliceridemia preesistente, durante una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni e Gestagen, devono essere sorvegliate in modo capillare, dato che in funzione di una terapia con estrogeni a tali condizioni, si è riferito in casi rari, di un forte aumento dei trigliceridi nel plasma, con la conseguenza di una pancreatite.
Gli estrogeni aumentano la concentrazione della globulina che lega la tirossina (TBG), cosa che a sua volta può provocare un aumento dell’ ormone tiroideo complessivamente in circolo, fatto che viene misurato sulla base dello iodio legato alla proteina (PBI), del livello di T4 (mediante separazione a colonna o con assay radioimmune) o del livello di T3 (assay radioimmune). L’assorbimento di resina T3 è abbassato, cosa che rispecchia un aumento di TBG. Le libere concentrazioni di T44 e T3 non cambiano. Altre proteine della sintesi possono essere elevate nel siero, come la globulina che lega il corticoide (CBG) e la gobulina che lega l’ormone sessuale (SHBG), cosa che può provocare corticoide e/o ormone sessuale in circolo. Concentrazioni libere di ormoni o biologicamente attive rimangono immutate. Altre proteine del plasma possono essere elevate (Angiotensinogen/Reninsubstrato, a1-Antitripsina, Ceruloplasmina).
Non ci sono elementi convincenti di un miglioramento delle capacità cognitive dovuto alla terapia ormonale sostitutiva. Dalla ricerca WHI ci sono elementi che indicano un elevato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano una terapia ormonale sostitutiva continuata con estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone dopo i 65 anni di età. Non è noto se tali risultati valgono anche per donne più giovani nel periodo post-menopausa o per altri prodotti usati per la terapia ormonale sostitutiva.
Interazioni con altri farmaci e altre interazioniIl metabolismo degli estrogeni può essere intensificato dall`assunzione contemporanea di sostanze attive, gli enzimi che notoriamente metabolizzano i farmaci, soprattutto l’enzima citocromo -P450; di queste sostanze attive fanno parte gi anticonvulsivi (p.e. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Primidon) e antinfettivi (p.e. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz), Griseofulvin, Meprobamat e composti di fenilbutazone..
Clinicamente un elevato metabolismo di estrogeni può provocare un effetto ridotto di questi ormoni e un cambiamento del quadro della soffusione sanguigna uterina. I farmaci che inibiscono l’effetto metabolizzante degli enzimi (p.e. Ketoconazol), possono aumentare il livello di estrogeni nel plasma. Gli estrogeni possono intensificare gli effetti e gli effetti collaterali di Imipramin.
Con somministrazione contemporanea di Cyclosporin, a causa di ridotte escrezioni di Cyclosporin mediante il fegato, si può avere un livello elevato di Cyclosporin, creatinina e transaminasi nel sangue.
A causa di cambiamenti della flora intestinale a seguito di assunzione contemporanea di carbone attivo e/o antibiotici, p.e. Ampicillin o Tetraciclina, si sono osservati livelli di sostanza attiva abbassati e quindi l’effetto degli estrogeni può essere indebolito. In questi casi si è riferito di un maggior numero di perdite di sangue intermedie.
Altre sostanze, p.e. il. Paracetamolo ,che viene coniugato in gran misura durante il passaggio nell’intestino, possono fare concorrenza alla coniugazione degli estrogeni e quindi provocare una più elevata disponibilità di Estradiolo.
La necessità e/o il dosaggio di una terapia con antidiabetici per via orale o con insulina può cambiare, a seguito dell’effetto degli estrogeni sulla tolleranza al glucosio e della reazione all’insulina.
A causa di consumo di alcol durante l’assunzione di estrogeni, si può arrivare a elevati livelli di Estradiolo.
Ci si basa sui seguenti dati riguardanti la frequenza:
- molto frequenti: 10 % e più
- frequenti: fra 1 % e al di sotto del 10 %
- occasionalmente: fra 0,1 % e al di sotto dell’ 1 %
- raramente: fra n 0,01 % e al di sotto dello 0,1 %
- molto raramente: meno dello 0,01 % inclusi casi singoli
Gli effetti collaterali di cui riferiscono le pazienti sottoposte a terapia ormonale, sono:
Sistema organico Frequentemente Occasionalmente Raramente Disturbi cardiaci o vascolari Palpitazioni Disturbi oftalmici Disturbi visivi Non si sopportano le lenti a contatto Disturbi del tratto intestinale Nausea, mal di pancia Dispepsia, aumento dell’appetito Flatulenze, vomito Patologie generali /sintomi Modifica del peso corporeo Edemi, ritenzione di sodio e acqua Stanchezza Disturbi del sistema immunitario Reazioni di iperestesia Patologie della muscolatura scheletrica e patologie dei tessuti connettivi Crampi muscolari Disturbi del sistema nervoso Cefalee Capogiri, umori depressivi Emicrania , stati ansiosi, cambiamenti della libido Patologie degli organi sessuali e delle ghiandole mammarie Cambiamento del quadro mestruale, perdite di sangue più intense o più deboli, perdite di sangue intermedie in forma di sangue denso o anche di perdite dirompenti (queste irregolarità del flusso mestruale spariscono di solito se la terapia continua)) Tensione del seno, dolore al seno Dismenorrea, cambiamenti della secrezione vaginale, sindrome premestruale, ingrossamento del seno Patologie della pelle e del tessuto cellulare dell’ipoderma Esantema, prurito Cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, purpura vascolare, orticaria Irsutismo, acne, caduta di capelli
Si è riferito anche dei seguenti, ulteriori effetti indesiderati, in funzione di una terapia con soli estrogeni: Modifica della tolleranza al glucosio, cambiamenti di umore, ipertonia, peggioramento o infiammazione di varici, senso di pienezza, diarrea, disturbi della funzione epatica, candida, ipersecrezione cervicale, erosione porzionale, crescita di miomi uterini, secrezione delle ghiandole mammarie, epistassi.Gravi effetti collaterali, che possono verificarsi con una terapia ormonale sostitutiva, sono elencati anche nel paragrafo ,,Avvertimenti e misure cautelari per l’uso‘‘.
Secondo numerosi studi epidemiologici ed uno studio randomizzato e con gruppo di controllo (somministrazione di placebo) , la ricerca WHI, nelle donne in terapia ormonale sostitutiva o che lo erano fino a poco tempo prima, il rischio di carcinoma mammario nell’insieme aumenta quanto più a lungo dura la terapia ormonale sostitutiva.
Per una terapia ormonale sostitutiva con farmaci di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) sono simili a quelle di una ri-analisi di dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui per più dell’80% la terapia ormonale sostitutiva è stata fatta con farmaci con soli estrogeni) e della ricerca Million Women Study (MWS) con 1,35 (95 % KI 1,21 – 1,49) risp.1,30 (95 % KI 1,21 – 1,40).
Per una terapia ormonale sostitutiva combinata di estrogeni e Gestagen, in numerosi studi epidemiologici, è stato individuato un più alto rischio complessivo di carcinoma mammario che con una terapia di soli estrogeni.
Nella ricerca MWS si è riferito che, rispetto alle donne che non hanno mai fatto una terapia ormonale sostitutiva, l’uso di diversi tipi di abbinamenti di estrogeni e Gestagen per la terapia ormonale sostitutiva, è abbinato ad un più elevato rischio di carcinoma mammario (RR=2,00; 95 % KI 1,88 – 2,12) di quanto non lo sia con l’uso di solo estrogeno (RR=1,30 95 % KI 1,21 – 1,40) o con l’uso di Tibolon (RR=1,45; 95 % KI 1,25 – 1,68).
Nella ricerca WHI si è data una stima del rischio di 1,24 (95 % KI 1,01 – 1,54) dopo somministrazione di 5-6 anni con terapia sostitutiva di estrogeno e Gestagen abbinati (estrogeni equini coniugati + acetato di medrossiprgesterone) per tutte le pazienti, rispetto a quelle che avevano assunto il placebo.
I rischi assoluti, calcolati sulla base della ricerca MWS e WHI sono presentati nel modo seguente:
Nella ricerca MWS , basandosi su un’incidenza media del carcinoma mammario nei paesi industrializzati, si è stimato che
- a circa 32 di 1.000 donne che non avevano mai fatto una terapia ormonale sostitutiva, viene diagnosticato fra i 50 e i 64 anni un carcinoma mammario.
- su 1.000 donne, che attualmente o nel passato recentissimo hanno fatto una terapia ormonale sostitutiva, si sono verificati i seguenti ulteriori casi nello stesso periodo di tempo:
- per le pazienti con una terapia di soli estrogeni
- fra 0 e 3 (stima migliore =1,5) con 5 anni di terapia
- fra 3 e 7 (stima migliore =5) con 10 anni di terapia
- per le pazienti con una terapia sostitutiva abbinata di estrogeni e Gestagen
- fra 5 e 7 (stima migliore =6) con 5 anni di terapia
- fra 18 e 20 (stima migliore= 19) con terapia di 10 anni
Secondo la stima della ricerca WHI, a causa di una terapia sostitutiva che abbina estrogeni e Gestagen (estrogeni equini coniugati + acetato di medrossiprogesterone) dopo un’osservazione di 5,6 anni, nelle donne fra i 50 e i 79 anni si sono avuti 8 casi in più di carcinoma mammario invasivo ogni 10.000 anni di vita delle donne.
Basandosi sui calcoli fatti con i dati delle ricerche, si stima che
- su 1.000 donne del gruppo di controllo con il placebo sono diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni.
- su 1.000 donne sottoposte ad una terapia sostitutiva di estrogeni e Gestagen combinati (estrogeni equini coniugati + acetato di medrossiprogesterone), il numero dei casi in più è da 0 a 9 (stima migliore= 4) dopo 5 anni di terapia.
Il numero dei casi in più di carcinoma mammario nelle donne che fanno una terapia ormonale sostitutiva, è sostanzialmente simile a quello che si ha per tutte le donne che iniziano una terapia ormonale sostitutiva indipendentemente dall’età in cui si inizia la terapia sostitutiva (fra 45 e 65 anni).
In casi rari, dopo l’uso di ormoni steroidi, sono stati osservati tumori del fegato benigni e ancora più raramente maligni, che isolatamente hanno provocato emorragie intraddominali, pericolose per la sopravvivenza. Se si verificano forti disturbi dell’epigastrio, un ingrossamento del fegato o segni di una emorragia intraddominale, nelle riflessioni diagnostiche si dovrebbe considerare la possibilità di un tumore del fegato.
Nelle donne con utero intatto, il rischio di una iperplasia dell’endometrio e di un carcinoma dell’endometrio aumenta quanto più a lungo dura una terapia con solo estrogeno. Secondo i dati di studi epidemiologici, la migliore stima del rischio dice che di 1.000 donne , a 5 che non hanno mai fatto una terapia ormonale sostitutiva, fra il loro 50esimo e 65esimo anno di vita è stato diagnosticato un carcinoma dell’endometrio. In funzione della durata della terapia e del dosaggio di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio si alza, per coloro che hanno fatto uso di una terapia di solo estrogeni, di un fattore di 2 fino a 12 rispetto a donne che non ne hanno fatto uso. Con la somministrazione di un Gestagen aggiunto alla terapia solo con estrogeno, questo rischio elevato si riduce notevolmente.
