Traitement œstrogénique substitutif (Estrogen Replacement Therapy) - Indications, Contre-indications
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Effets indésirables
Traitement œstrogénique substitutif (Estrogen Replacement Therapy)Toutes les patientes participant à l’étude EMPOWER suivent un traitement œstrogénique substitutif, soit seul, soit en association avec Intrinsa.
Indications
Symptômes de carences en œstrogènes après la ménopause ou suite à l’ablation chirurgicale des ovaires.
Contre-indications
- Cancer du sein connu ou suspecté, antécédents de cancer du sein ;
- Tumeur maligne œstrogénodépendante ou suspicion de l’existence d’un cancer de ce type (notamment cancer de l’endomètre) ;
- Saignements génitaux dont l’origine n’est pas établie ;
- Hyperplasie endométriale non traitée ;
- Antécédents d’accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (notamment thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
- Accident thromboembolique artériel en évolution ou récent (notamment angor, infarctus du myocarde) ;
- Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques ;
- Porphyrie
- Tumeurs hépatiques en évolution ou dans le passé (bénignes ou malignes) ;
- Hypertriglycéridémie sévère.
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploiUn traitement hormonal substitutif ne doit être entrepris que dans le but de traiter des troubles postménopausaux qui diminuent la qualité de vie. Le rapport bénéfices/risques doit être évalué attentivement pour chaque cas au moins une fois par an. Un traitement hormonal substitutif ne doit être administré que lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques.
Examen médical / examens de contrôleAvant d’instaurer ou de réinstaurer un traitement hormonal substitutif, il y a lieu de procéder à une anamnèse complète de la patiente et de la famille. L’examen physique (examen gynécologique complet) doit tenir compte de l’anamnèse ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant l’usage du médicament en question. Pendant le traitement, il est recommandé de pratiquer des bilans périodiques dont la fréquence et le type doivent être adaptés en fonction de la situation de risque individuelle de chaque femme. Les femmes doivent être informées des modifications de la poitrine dont elles doivent avertir le médecin ou l’infirmière (voir plus loin « cancer du sein »). Les examens, y compris les mammographies, doivent être effectués conformément aux directives pratiques de prévention en vigueur et en fonction des besoins cliniques individuels.
En cas de suspicion de prolactinome, celui-ci doit être exclu avant de commencer le traitement.
Situations requérant une surveillanceSi l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente doit faire l’objet d’une étroite surveillance dans les cas suivants. Ceci s’applique également dans le cas où l’une des affections suivantes se produirait ou s’aggraverait au cours du traitement hormonal substitutif, en particulier :
- Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
- Thromboembolies dans l’anamnèse ou facteurs de risque dans ce domaine (voir plus loin) ;
- Facteurs de risques de tumeurs œstrogénodépendantes, par ex. survenue de cancers mammaires chez des parents de premier degré ;
- Hypertension artérielle ;
- Diabète sucré avec ou sans implications vasculaires ;
- Lithiase biliaire ;
- Migraine ou (fortes) céphalées ;
- Lupus érythémateux disséminé (LED) ;
- Antécédents d’hyperplasie endométriale (voir plus loin) ;
- Mastopathie fibro-kystique ;
- Épilepsie ;
- Asthme ;
- Otosclérose ;
- Syndromes de Dubin-Johnson et de Rotor ;
- Drépanocytose ;
- Antécédents d’ictère gravidique idiopathique et de prurit gravidique sévère ;
- Adipositas permagna
- Chorée de Sydenham
Motifs imposant l’arrêt immédiat du traitementLe traitement doit être interrompu en cas d’apparition d’une contre-indication ainsi que dans les cas suivants :
- Ictère ou détérioration de la fonction hépatique ;
- Augmentation significative de la tension artérielle ;
- Apparition de maux de tête de type migraineux pour la première fois ;
- Troubles visuels aigus ou autres défaillances ;
- Grossesse.
Les risques d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre augmentent en cas de traitement hormonal substitutif de longue durée par œstrogènes seuls. Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif pendant au moins 10 jours par cycle permet de diminuer fortement ces risques.
Des métrorragies et spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. En cas de survenue de saignements de ce type au cours du traitement ou de persistance après l’arrêt du traitement, il faut en déterminer la cause et éventuellement procéder à une biopsie de l’endomètre afin d’exclure une dégénération maligne.
Une stimulation œstrogénique sans restriction peut entraîner une évolution prémaligne ou maligne de foyers d’endométriose résiduels. Pour cette raison, lorsqu’on a procédé à une hystérectomie à cause d’une endométriose, il est recommandé d’associer un progestatif au traitement substitutif par œstrogènes, en particulier en cas de présence d’une endométriose résiduelle.
Dans le cadre d’un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo, l’étude Women’s Health Initiative (ci-dessous étude WHI), et d’études épidémiologiques, notamment la Million Women Study (MWS), on a constaté une augmentation des risques de cancer du sein chez les femmes traitées pendant des années par œstrogènes, par une association œstroprogestative ou par tibolone. Tous les types de traitements hormonaux substitutifs allaient de pair avec des risques accrus après quelques années d’utilisation, qui augmentaient avec la durée du traitement ; ces risques retrouvaient le niveau correspondant à l’âge quelques années après l’arrêt du traitement (au plus tard au bout de 5 ans).
Dans l’étude MWS, le risque relatif de cancer du sein en cas de traitement hormonal substitutif par œstrogènes conjugués équins ou œstradiol était plus élevé en cas d’association avec un progestatif, et cela indépendamment de son type et du dosage du traitement hormonal substitutif (administration continue ou séquentielle du progestatif). Aucune influence de la voie d’administration n’a pu être mise en évidence.
Dans l’étude WHI, l’administration d’une spécialité à base d’œstrogènes conjugués équins associés en continu à de l’acétate de médroxyprogestérone s’accompagnait de l’apparition de tumeurs mammaires légèrement plus volumineuses et de métastases locales dans les ganglions lymphatiques plus fréquentes que sous placebo.
Les traitements hormonaux substitutifs, en particulier les associations œstroprogestatives accroissent la densité mammaire à la mammographie, ce qui peut gêner le diagnostic radiologique des cancers du sein.
Les traitements hormonaux substitutifs s’accompagnent d’un risque relatif accru de thromboembolies veineuses (TEV), notamment de thromboses veineuses profondes ou d’embolies pulmonaires. Un essai clinique randomisé et contrôlé de même que des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les femmes suivant un traitement hormonal substitutif que chez les autres.
Sur une période de 5 ans, on estime que sur 1000 femmes non traitées, environ 3 cas de TEV surviennent dans la classe d’âge de 50 à 59 ans et 8 cas dans la classe d’âge de 60 à 69 ans. Selon ces estimations, sur 1000 femmes en bonne santé qui suivent un traitement hormonal substitutif pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires (meilleure estimation = 4) de TEV surviennent dans la classe d’âge de 50 à 59 ans, et entre 5 et 15 cas supplémentaires (meilleure estimation = 9) dans la classe d’âge de 60 à 69 ans. La survenue d’une TEV est plus probable au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque de TEV généralement admis sont entre autres :
- Antécédents personnels ou familiaux ;
- Forte surcharge pondérale (IMC 30 kg/m2) ;
- Lupus érythémateux disséminé (LED).
Il n’y a pas de consensus au sujet du rôle éventuel des varices dans les TEV.
Les patientes ayant des antécédents de TEV ou une thrombophilie connue présentent des risques de TEV accrus. Les traitements hormonaux substitutifs sont susceptibles de majorer ces risques. Des antécédents personnels ou de forts antécédents familiaux d’accidents thromboemboliques ou de fausses couches spontanées répétées doivent faire rechercher l’existence d’une éventuelle prédisposition aux thromboses. Un traitement hormonal substitutif est contre-indiqué jusqu’à l’évaluation précise des facteurs de thrombophilie ou jusqu’à l’instauration d’un traitement anticoagulant. Chez les femmes qui ont déjà été traitées par anticoagulants, il est nécessaire d’évaluer soigneusement le rapport bénéfices/risques d’un traitement hormonal substitutif.
Le risque de VTE peut augmenter temporairement en cas d’immobilisation prolongée, de grave traumatisme ou d’intervention chirurgicale importante. Comme pour tout patient venant d’être opéré, il faut observer à la lettre les mesures prophylactiques visant à prévenir une VTE. Lorsqu’il faut s’attendre à une immobilisation prolongée après une intervention chirurgicale prévue, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, on envisagera une interruption temporaire du traitement hormonal substitutif de 4 à 6 semaines auparavant. Ce traitement ne devra être réinstauré qu’une fois que la patiente aura retrouvé son entière mobilité.
La survenue d’un accident thromboembolique impose l’arrêt du traitement hormonal entrepris. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thromboembolie (en particulier gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée).
Les essais cliniques randomisés et contrôlés ne font état d’aucun bénéfice cardiovasculaire d’un traitement hormonal substitutif continu associant des œstrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone.
Deux grandes études cliniques (WHI et HERS Heart and Estrogen/progestin Replacement Study]) font état d’une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire au cours de la première année de traitement et de l’absence d’une utilité globale.
Concernant les autres médicaments de traitement hormonal substitutif, on ne dispose que d’un petit nombre de données provenant d’études randomisées et contrôlées dans lesquelles on a examiné les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
Une importante étude clinique randomisée (WHI) fait état d’un risque accru d’accident vasculaire cérébral ischémique (critère d’évaluation secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement continu associant œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone.
Chez les femmes ne suivant pas de traitement hormonal substitutif, le nombre d’accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
D’après les résultats de plusieurs études épidémiologiques, l’utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de traitements hormonaux substitutifs par œstrogènes seuls chez les femmes hystérectomisées s’accompagne d’un risque accru de développer un cancer de l’ovaire. Il n’est pas possible actuellement de déterminer si l’utilisation prolongée d’une association œstroprogestative comporte des risques différents d’un traitement par œstrogènes seuls.
L’administration d’œstrogènes est contre-indiquée chez les patientes présentant une intolérance héréditaire au fructose – une maladie rare –, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en saccharase-isomaltase. Les œstrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes atteintes d’insuffisance rénale terminale doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en raison de l’augmentation possible des taux circulants de substances actives.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant un traitement hormonal substitutif par œstrogènes seuls ou par association œstroprogestative. En effet, de rares cas d’augmentation importante des taux plasmatiques de triglycérides ont été rapportés dans le cadre d’un traitement œstrogénique dans ces circonstances, conduisant alors à une pancréatite.
Les œstrogènes accroissent la concentration de thyroxine binding globuline (TBG), donnant lieu à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales, ce que l’on peut établir sur la base de l’iode liée aux protéines (PBI), du taux de T4 (par méthode sur colonne ou radio-immuno-essai) ou du taux de T3 (radio-immuno-essai). La fixation de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une élévation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être présentes à des taux accrus dans le sérum, p. ex. la corticosteroid-binding globulin (CBG) et la sex-hormone binding globuline (SHBG), entraînant une augmentation des taux circulants d’hormones sexuelles ou de corticoïdes. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. Les taux d’autres protéines plasmatiques peuvent être élevés (substrat angiotensinogène/rénine, alpha 1-antitrypsine, céruléoplasmine).
On n’a constaté aucun signe concluant d’amélioration des fonctions cognitives en cas de traitement hormonal substitutif. Les résultats de l’étude WHI suggèrent une augmentation de la probabilité de démence chez les femmes débutant un traitement hormonal substitutif continu associant œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone après 65 ans. On ne sait pas si ces résultats sont également valables pour les femmes ménopausées plus jeunes ou pour d’autres spécialités de traitement hormonal substitutif.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Interactions avec d’autres médicamentsLe métabolisme des œstrogènes peut être renforcé par l’administration simultanée de substances dont on sait qu’elles induisent les enzymes responsables du métabolisme des médicaments, notamment celles du cytochrome P450 ; ces substances sont entre autres des anticonvulsivants (par ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, primidone) et certains anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz), la griséofulvine, le méprobamate et les produits à base de phénylbutazone.
Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour être des inhibiteurs enzymatiques puissants, ils ont des propriétés stimulantes sur les enzymes lorsqu’ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) peuvent stimuler le métabolisme des œstrogènes.
D’un point de vue clinique, un accroissement du métabolisme des œstrogènes peut conduire à une baisse de l’effet de ces hormones et à une modification du schéma des saignements utérins. Les médicaments inhibant l’effet des enzymes métabolisantes (p. ex. le kétoconazol) peuvent augmenter le taux d’œstrogènes plasmatiques.
Les œstrogènes peuvent renforcer l’action et les effets indésirables de l’imipramine. En cas d’administration concomitante de cyclosporine, une diminution de l’élimination hépatique de cette substance peut donner lieu à des taux sanguins accrus de cyclosporine, de créatinine et de transaminases. Du fait de modifications de la flore intestinale en cas de prise concomitante de charbon activé et/ou d’antibiotiques, p. ex. ampicilline ou tétracycline, on a observé des taux de substance active diminués, ce qui pourrait signifier un affaiblissement de l’effet des œstrogènes. Ici, un accroissement de la fréquence des métrorragies a été rapporté.
D’autres substances comme le paracétamol, qui est conjugué dans d’importantes proportions au cours du passage intestinal, peuvent enter en concurrence avec la conjugaison des œstrogènes et donc entraîner une disponibilité accrue de l’estradiol. La nécessité ou la dose d’un traitement par antibiotiques oraux ou par insuline peut avoir des conséquences sur la tolérance au glucose et sur la réponse à l’insuline sous l’effet des œstrogènes. La consommation d’alcool concomitamment à la prise d’œstrogènes peut donner lieu à des taux d’estradiol accrus.
Les indications de fréquence sont fournies sur la base des conventions suivantes :
- Très fréquents : 10 % et plus ;
- Fréquents : entre 1 % et moins de 10 % ;
- Occasionnels : entre 0,1 % et moins de 1 % ;
- Rares : entre 0,01 % et moins de 0,1 % ;
- Très rares : moins de 0,01 %, cas isolés compris.
Les effets indésirables rapportés par les femmes suivant un traitement hormonal substitutif sont :
Système organique Fréquents Occasionnels Rares Système cardiovasculaire Palpitations Yeux Troubles oculaires Port de lentilles impossible Système digestif Nausées, douleurs abdominales Dyspepsie, augmentation de l’appétit
Ballonnements, vomissementsMaladies/symptômes généraux Modification du poids corporel Œdème, rétention sodée et hydrique Fatigue Système immunitaire Réactions d’hypersensibilité Muscles squelettiques et tissu conjonctif Crampes musculaires Système nerveux Maux de tête Vertiges, humeurs dépressives Migraine, états d’anxiété, modification de la libido Appareil génital et glande mammaire Modification du schéma menstruel, hémorragies de privation plus fortes ou plus faibles, métrorragies sous forme de suintements ou de métrorragies perthérapeutiques (ces irrégularités disparaissent généralement plus tard au cours du traitement) Tension mammaire, douleurs mammaires Dysménorrhée, modification des sécrétions vaginales, syndrome prémenstruel, gonflement des seins Peau et tissu cellulaire sous-cutané Éruption cutanée, prurit Chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire, urticaire Hirsutisme, acné, chute des cheveux
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre d’un traitement par œstrogènes seuls : Modification de la tolérance au glucose, variations d’humeur, hypertension, aggravation ou inflammation de varices, lourdeurs d’estomac, diarrhée, troubles de la fonction hépatique, candidose vaginale, hypersécrétion cervicale, érosion cervicale, croissance des léiomyomes utérins, sécrétion des glandes mammaires, saignements de nez.
Les effets indésirables graves susceptibles de survenir au cours d’un traitement hormonal substitutif sont également indiqués dans la section « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi ».
Selon les nombreuses études épidémiologiques et une étude randomisée, contrôlée par placebo, l’étude WHI, les risques de cancer du sein augmentent globalement avec la durée du traitement chez les femmes suivant un traitement hormonal substitutif ou en ayant suivi un récemment.
À l’issue d’une nouvelle analyse des données originales de 51 études épidémiologiques (œstrogènes seuls dans 80 % des cas) et de l’étude épidémiologique Million Women Study (MWS), le risque relatif (RR) est estimé à 1,35 (IC 95 % 1,21 – 1,49) et à 1,30 (IC 95 % 1,21 – 1,40).
De nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence que le risque global de cancer du sein était plus élevé avec les associations œstroprogestatives qu’avec des œstrogènes seuls.
La MWS montre que, comparativement aux femmes n’ayant jamais suivi de traitement hormonal substitutif, l’utilisation de différentes associations œstroprogestatives s’accompagne de risques de cancer du sein plus élevés (RR = 2,00, IC 95 % : 1,88-2,12) que celle d’œstrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 % : 1,21-1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 % : 1,25-1,68).
Dans l’étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01-1,54) pour l’ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association œstroprogestative (œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone) par rapport à celles recevant un placebo.
Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous.
S’appuyant sur l’incidence moyenne connue des cancers du sein dans les pays industriels, la MWS estime que :
Au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, l’étude WHI estime que le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l’utilisation d’une association œstroprogestative <(œstrogènes conjugués équins + acétate de médroxyprogestérone) est de 8 pour 10 000 femmes-année.
- sur 1000 ne suivant pas de traitement hormonal substitutif, environ 32 développent un cancer du sein entre 50 et 64 ans ;
- sur 1000 ne suivant pas de traitement hormonal substitutif, environ 32 développent un cancer du sein entre 50 et 64 ans ;
- pour les utilisatrices d’œstrogènes seuls
- entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d’utilisation
- entre 3 et 7 (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d’utilisation
- pour les utilisatrices d’associations œstroprogestatives
- entre 5 et 7 (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d’utilisation
- entre 18 et 20 (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d’utilisation
Sur la base des calculs réalisés à partir des données de l’étude, on estime que :
- sur 1000 femmes du groupe placebo, environ 16 cas de cancer du sein invasif sont diagnostiqués en 5 ans ;
- sur 1000 femmes suivant un traitement hormonal substitutif œstroprogestatif (œstrogènes conjugués équins + acétate de médroxyprogestérone), le nombre de cas supplémentaires se situe entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d’utilisation.
Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein chez les femmes suivant un traitement hormonal substitutif est pratiquement identique chez toutes les femmes suivant un traitement hormonal substitutif, quel que soit l’âge auquel il est entrepris (entre 45 et 65 ans).
De rares cas de tumeurs hépatiques bénignes et, encore plus rarement, de tumeurs hépatiques malignes ont été observés suite à l’utilisation d’hormones stéroïdiennes, qui ont donné lieu à des hémorragies intra-abdominales constituant une menace pour le pronostic vital. Une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel en cas de sévères douleurs abdominales hautes, d’augmentation du volume du foie ou de signes d’une hémorragie intra-abdominale.
Chez les femmes possédant un utérus intact, les risques de développer une hyperplasie endométriale et un cancer de l’endomètre augmentent avec la durée du traitement par œstrogènes seuls. Selon les résultats des études épidémiologiques, la meilleure estimation des risques est que sur 1000 femmes ne suivant pas de traitement hormonal substitutif, environ 5 développent un cancer de l’endomètre entre 50 et 65 ans. Chez les femmes recevant un traitement hormonal substitutif par œstrogènes seuls, les risques de cancer de l’endomètre augmentent en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes selon un facteur 2 à 12 par rapport aux femmes n’en recevant pas. L’administration d’un progestatif en plus des œstrogènes permet de réduire considérablement ces risques.
